En la segunda mitad del siglo XVI se inició el poblamiento español en el territorio de lo que hoy es Aguachica. El tráfico comercial de los mercaderes de España y Cartagena se dinamizó, lo que llevó al despegue económico entre las tierras alta y frías y lo cálidos puertos del gran río Magdalena y el mar Caribe.La importaciones de la península, la producción de los artesanos y de los maestros hispanos, expresan la apertura del primer ciclo económico del Nuevo Reino de Granada.

El surgimiento de Aguachica fue el resultado del proceso regional iniciado con la fundación de Ocaña, en 1570, por el capitán Francisco de Contreras, quien emprendió una expedición encargada por el cabildo de la ciudad de Pamplona, motivada por la búsqueda de yacimientos auríferos y mano de obra indígena. En sus incursiones por el oriente llegó al valle de los Hacaritamas y al territorio de los Oromatos, Buromas, Burgamas y Brotarés, entre otros, indígenas que le indicaron la ruta del río Magdalena, dando como resultado la fundación del puerto de Chingalé (o de Ocaña) sobre el río Simaña. Este puerto acortaba la distancia entre Cartagena y Mompox con las ciudades de Ocaña y Pamplona. Con el descubrimiento del puerto y la fundación de Ocaña, se hizo el reparto de tierras y mano de obra, asignándole tierras a Antón García de Bonilla entre ellas la hacienda San Roque donde nació Aguachica, y los indígenas de la Loma del Viento ubicados al norte de Ocaña que posteriormente los trasladó a la anterior hacienda.

El puerto de Chingalé entró en desuso, en 1583, con el descubrimiento de otro puerto llamado Puerto Real -Puerto Nacional, en la época de la independencia y puerto de Gamarra hasta mediados del siglo XX-. Con el traslado a éste último puerto se construyeron dos caminos que partían de Ocaña: uno llamado camino de la Camarona que pasaba por el puerto indígena de Venadillo, Diego Hernández, Los Ángeles, Totumal (hoy Villa de San Andrés), Aguachica y llegaba a Puerto Real. El otro llamado camino del Cauca, por el destino de la minería  orillas de ese río, en el sur de Bolívar, tenía la siguiente ruta: Ocaña, Puerto Nuevo, Los Ángeles, Loma de Corredor, y desde ahí pasaba al río para utilizar el camino de Simití.