Los primeros pobladores europeos, del actual territorio de Aguachica, llegaron a partir de la fundación de Santa Marta, en 1525, cuando se iniciaron varia expediciones que atravesaron las riberas del río Magdalena y las tierras de lo que hoy son las poblaciones del sur de Cesar.

La primera expedición salió a finales de 1530, liderada por los capitanes Antonio Lebrija, San Martín, Cépedes, Tafur, Muñoz y Pedro Lerma (sobrino del gobernador García Lerma). Esta expedición partió de las estribaciones de la Sierra Nevada de Santa Marta hacia el Valle de Upar, siguieron el cauce del río Cesar y las riberas del río Magdalena, hasta llegar al río Lebrija, nombre que recibió de su descubridor; de allí regresaron a Santa Marta cargados de oro, producto de los presentes que les habían dado los indios y de los despojos hechos en algunos pueblos.

A finales de 1531, el alemán Ambrosio Alfinger realizó la segunda expedición. Este llegó procedente de Maracaibo (Venezuela) al Valle de Upar, siguió las riberas del Cesar, las orillas de la ciénaga de Zapatosa, la margen oriental del río Magdalena y las montañas de lo que más tarde se llamaron las provincias de Ocaña y Pamplona. Al regresar a Venezuela, este conquistador atravesó los páramos de la cordillera oriental, pero en el valle de Chinacota murió víctima de las flechas indígenas.

En 1536, otra expedición hispana siguió la ribera oriental del río Magdalena, dirigida por el español Gonzalo Jiménez de Quesada. Partió de la vuelta de Chimila, bordeó el río Cesar, llegó a Chiriguaná y Tamalameque, pasó por las tierras que hoy son las poblaciones de San Bernardo, Simaña, Gamarra, Aguachica, Loma de Corredor y las ciénagas de María y Limón; finalmente ascendió hacia el sur por el camino de El Tarra o Barrancabermeja hacia las sierras de Opón. El hambre fue su peor enemigo, pero no dieron marcha atrás y con sus descubrimientos lograron el dominio de lo que fue el Nuevo Reino de Granada.